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MÓDULO XII
Introdução
Inseticidas organofosforados e carbamatos
Inseticidas piretroides
Inseticidas organoclorados
Fungicidas
Herbicida glifosado
Herbicida paraquat e diquat
Herbicidas clorofenoxiacéticos
Rodenticidas
Caso particular do "chumbinho"
Medidas de prevenção
Intoxicação por Agrotóxicos  

 


O “chumbinho”, um produto comercializado ilegalmente e popularizado como raticida pela alta eficácia, potente letalidade e modo de ação rápido. Pela sua facilidade de aquisição, tem exposto a população a sérios riscos de intoxicações graves, muitas vezes, fatais elevando a taxa de mortalidade dentre todos os produtos notificados pelos Centros de Informação e Assistência Toxicológica (CIAT), se tornando então, um problema de saúde pública.

Grande parte dos produtos denominados como “chumbinho” são oriundos, principalmente do Aldicarb, um carbamato extremamente tóxico, inibidor da enzima acetilcolinesterase, provocando uma importante síndrome colinérgica.

O Aldicarb, um inseticida sintético, registrado e autorizado exclusivamente para uso agrícola, distribuído para utilização em várias culturas, apresentando-se unicamente sob a forma granular com o nome comercial de Temik®.

Produtos granulados
  • Organofosforados
    • Forate
    • Terbufós
    • Flutriafol
    • Dissulfoton
    • Cadusafós
  • Carbamatos
    • Carbosulfan
    • Aldicarb
    • Carbofuran
  • Outros
    • Flutriafol (Triazol)
    • Tiametoxan+Cyproconazol (neocotinóide+Triazol)
    • Dissulfoton+Triadimenol (OF+Triazol)
Cinética


Sem diferença dos compostos organofosforados.

  • Absorção
    • Altamente tóxico VO, dérmica, inalatória
    • Fácil e rapidamente absorvido TGI
  • Distribuição
    • Distribuído por tecidos e órgãos
    • Nenhuma tendência à acumulação
    • Não atravessam bem a barreira hemato-encefálica
    • Atravessam barreira placentária: ratos/coelhos - depressão colinesterase > fetos que mães
  • Metabolização
    • Biotransformação hepática. Envolve:
      • Hidrólise do éster carbamato
      • Oxidação do enxofre: sulfóxido e sulfona
    • Sofre recirculação entroepática (26% da dose apareceu na bile em 24h). Metabólitos biliares são reabsorvidos no intestino e excretados na urina
  • Excreção
    • Principal via: urinária 90%
      • Sulfóxido 40%, oxima 30%, outras combinações polares 30%
    • Restante: fecal, ar expirado

Não se observa efeitos de inibição acumulativa da enzima nas intoxicações por exposição prolongada a carbamatos, como pode ocorrer em OF, uma vez que a enzima é rápida e completamente reativada. Os carbamatos também não mostram uma tendência a se acumular nos tecidos ou no ambiente

A eliminação ocorre principalmente pela urina e fezes. No caso da eliminação pela via biliar, ocorre circulação entero-hepática, prolongando a sintomatologia (no caso do Aldicarb, cerca de 30% é excretado conjugado pela bile).

Fisiopatologia  

A fisiopatologia da intoxicação por carbamatos difere daquela por organofosforados em importantes aspectos:

a) os carbamatos inativam temporariamente a AChE. A enzima carbamilada é instável e a regeneração da acetilcolinesterase é relativamente rápida se comparada com a enzima fosforilada;
b) a relação entre a dose que leva ao êxito letal e a dose necessária para produzir sintomas de intoxicação é relativamente maior para carbamatos do que para organofosforados;
c) os carbamatos penetram muito pouco no SNC.
As manifestações clínicas se assemelham àquelas dos organofosforados, mas com menor duração e perda dos sinais e sintomas de envolvimento do SNC, embora possam ocorrer.

Dose Tóxica / Letal  
  • Dose oral mais alta sem sintomas, em humanos: 0,05 mg/kg;
  • Dose oral única que produziu significante inibição da atividade da colinesterase sangüínea total, mas sem nenhum sintoma: 0,025mg/kg;
  • Dose que levou a sinais e sintomas colinérgicos: 0,10mg/kg
  • Dose que resultou em intoxicação aguda que foi necessário tratamento: 0,26 mg/kg.
  • DL50 estimada para humanos: 5mg/kg
    • Provável DL50 VO= 5,0 mg/kg
    • 0,05 mg/kg: dose oral mais alta sem sintomas
    • 0,025 mg/kg: significante inibição colinesterase total, sem sintomas
    • 0,10 mg/kg: aparecimento de sinais e sintomas colinérgicos
    • 0,26 mg/kg: intoxicação aguda, necessário tratamento
Frequência e perfil epidemiológico das intoxicações

Foi feito um estudo descritivo, retrospectivo com o objetivo de descrever o perfil das intoxicações por chumbinho, notificados aos CIAT, distribuídos no Brasil entre os anos 2000 e 2003, aos 31 centros existentes. Os resultados mostraram que 24 (77,4%) responderam à solicitação e que dois não tiveram relatos de intoxicação pelo chumbinho. Do total de casos notificados (302.946) entre todos os agentes, o número de relatos de chumbinho foi de 10.491 casos, numa freqüência de 3,46%. A relação de crescimento dos casos de notificação de 2000 para 2001 foi positivo para o chumbinho (72%) e todos os agentes (11,4%). Entre 2002 para 2003 houve um crescimento negativo (-11,3%) significativo das notificações por chumbinho. A região com maior número de relatos de casos em geral (47,1%) foi a sudeste (com nove centros). Os relatos por chumbinho também foi a sudeste (48,7%) seguido pela nordeste (43,9%) (quatro centros). O número de óbitos por sua vez, predominou na nordeste (53,8%) sendo os CIAT da Bahia e Pernambuco os maiores notificadores. A tentativa de suicídio foi a principal circunstância (68,5%) e a acidental foi responsável por 24,1% dos casos. A letalidade entre todos os agentes foi de 0,56% com um pico em 2003 (0,63%) enquanto a do chumbinho foi de 2,76% com pico em 2000 (3,8%), mais incidente em Natal-RN e Belém-PA.
Concluiu-se que tem ocorrido diminuição do número de relatos nos dois últimos anos, apesar do alto número de casos ainda registrados. A maioria dos casos ficou concentrada na região sudeste contrapondo com o maior número de óbitos da região nordeste.

A possibilidade do maior número de óbitos ocorrerem especialmente nas regiões Norte e Nordeste pode ser pelo fato de que, tem-se notado nos últimos anos, relatos de casos de intoxicações por chumbinho, na quase totalidade das vezes na apresentação granular, com repercussões clínicas diferenciadas à conhecida dos carbamatos, supondo-se a ocorrência de mistura deste produto a outros agentes tóxicos (organofosforados, outros carbamatos, fluoracetato de sódio ou cumarínicos). Essas misturas certamente alteram a toxicidade, e o alto índice de óbitos pode ser traduzido pela maior dificuldade no diagnóstico e atendimento.

Perfil clínico  

Numa amostra composta por 334 pacientes do estado do Espírito Santo, de 1993 a 1999 intoxicadas pelo “chumbinho”, a média de idade foi bastante baixa, de 26,2 anos (DP=16,3). Na população pediátrica, a maior ocorrência foi de 1-4 anos. Quanto à faixa etária mais vulnerável, destacou-se o período de 10-39 anos com mais da metade dos casos (61,7%) sendo a tentativa de suicídio responsável por 80,2% dos casos. As mulheres superaram os homens em número de tentativas de suicídio, embora tenha ocorrido uma maior incidência de óbitos no sexo masculino. A maioria dos pacientes foi atendida nas primeiras seis horas após a intoxicação e também, a maioria, recebeu alta nas primeiras 24 horas da intoxicação. Entre os pacientes notificados, aqueles com intoxicação acidental tiveram um tempo de permanência hospitalar menor do que aqueles por tentativa suicídio, demonstrando que a circunstancia/quantidade de produto ingerido é proporcional à gravidade dos casos. Cerca de 10% dos casos não apresentaram sintomatologia quando da admissão ao serviço de saúde.

As fasciculações e o coma foram vistos como preditivos de risco de piora do quadro clínico, tanto para complicações como para óbito.
O número de óbitos foi maior nas primeiras 24 horas após internação.
As complicações foram observadas em 29,3% dos casos. A ventilação mecânica foi a mais comum (48,0%), além da insuficiência respiratória, intubação orotraqueal, pneumonia e convulsões. A hiperglicemia esteve presente em 12,3% dos casos. As complicações hemorrágicas (5,1%) foram hematúria, hematêmese e melena. Ocorreu um caso de abortamento. As intercorrências respiratórias (76,2%) foram predominantes entre todos os que evoluíram para óbito.

Manifestações  

As manifestações clínicas da intoxicação aguda se assemelham àquelas dos organofosforados, mas com menor duração e perda dos sinais e sintomas de envolvimento do SNC, embora possam ocorrer.

Os sinais e sintomas podem não existir, podem ser leves ou “clássicos” ou apresentarem maior intensidade de acordo com os receptores afetados.
De modo geral, são o resultado da hiperestimulação colinérgica que ocorre por inibição da AChE e conseqüente acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica e, de acordo com os sítios receptores onde a ACh atua, as manifestações podem ser muscarínicas, nicotínicas ou no SNC.
A estimulação parassimpática pós-ganglionar produz efeitos muscarínicos, que inclui bradicardia, miose, diurese aumentada, lacrimejamento e sialorréia, náusea, vômito, dor abdominal, hipersecreção brônquica e hipotensão.
A estimulação neuromuscular esquelética (SNA) produz efeitos nicotínicos. Na hiperestimulação ocorre fasciculações musculares, cãibras, fraqueza muscular e tremores.
A estimulação pré-ganglionar simpática e parassimpática produz estimulação na glândula adrenal e glândulas sudoríparas assim como em muitos músculos lisos dos olhos, coração e glândulas salivares, levando à taquicardia, hipertensão, palidez e hiperglicemia.
A estimulação dos receptores da acetilcolina cerebral afeta o SNC, manifestando sonolência, fadiga, letargia, confusão mental, cefaléia, ataxia, dispnéia, convulsões, coma.

Os sinais e sintomas da intoxicação aguda são similares para todos os carbamatos anticolinesterásicos e para todos os mamíferos. O início e severidade dos sintomas estão relacionados à dose e à extensão da exposição. Os primeiros sinais ocorrem 15-30 minutos ou menos após administração oral e são: excessiva salivação, diurese e diarréia abundante, sudorese, fasciculações musculares e tremores. Também são freqüentemente observados a miose, palidez, piloereção, anorexia, náusea, vômito, bradicardia, borramento da visão, lacrimejamento e a perda da coordenação.
Na maioria dos casos severos, esses sinais são seguidos por violenta cólica intestinal, associado com fraqueza e espasmos musculares progredindo para hipertensão, cianose, convulsões e coma. A morte ou sinais de recuperação geralmente ocorre entre uma a várias horas da exposição. A causa usual de morte é falência respiratória associada com constrição brônquica, secreção pulmonar excessiva e paralisia do centro respiratório ou músculos respiratórios.

Diagnóstico  

Os critérios para o diagnóstico baseiam-se na combinação de manifestações clínicas, na determinação da atividade da AChE e na resposta ao tratamento com altas doses de atropina. O encontro de grânulos no interior do estômago, presentes no vômito ou retirado no procedimento de LG fortalece o diagnóstico.

A história de ingestão do produto é extremamente importante e pode ser espontaneamente referida pelo próprio paciente, mas a exposição pode ser negada ou mesmo desconhecida por familiares.

As medidas de descontaminação gastrintestinal utilizadas são a lavagem gástrica ou o carvão ativado, isoladamente ou em associação.

Tratamento  

Medidas gerais

Tratamento inicial: adequada manutenção da permeabilidade das vias aéreas superiores, incluindo a aspiração de secreções ou vômitos; ventilação mecânica para prover um suprimento adequado de oxigênio; Intubação precoce naqueles com risco de broncoaspiração, para prevenir futuras complicações pulmonares.

As medidas de descontaminação são:

• Cutânea com lavagem abundante da pele e couro cabeludo;
• Ocular com lavagem cuidadosa dos olhos com água corrente e
• Gastrintestinal utilizando-se medidas para esvaziamento gástrico seja na indução do vômito, na lavagem gástrica (LG) ou na administração de carvão ativado (CA), isoladamente ou em associação (LG+CA). Para descontaminação gastrintestinal, mesmo em ingestão recente, não indicamos o xarope de ipeca devido à sua ação central poder interferir na avaliação ou alterar a evolução clínica dos pacientes intoxicados.

A lavagem gástrica é referida como um elemento facilitador de pneumonia. A LG pode, de fato, ser sido um fator contribuidor já que a proteção das vias aéreas de aspiração brônquica não é uma conduta amplamente empregada nos serviços de saúde, exceto se o paciente estiver apresentando convulsão ou coma.

Medidas específicas

1-Atropina

O sulfato de atropina é o principal suporte do tratamento farmacológico da intoxicação, utilizado para corrigir os sinais de hiperatividade colinérgica, antagonizando competitivamente a acetilcolina. A atropina pode afetar somente receptores muscarínicos pós-sinápticos e pouco, se algum, efeito sobre receptores nicotínicos e não reativa a enzima AChE inibida. A broncorréia tem sido a maior indicação de atropina.

Consideramos que os melhores indicadores de suficiente tratamento colinérgico sejam o controle das secreções e o aumento da freqüência cardíaca. Temos visto, na prática clínica, que o aparecimento de midríase pode estar relacionada com hipóxia, administração de outros fármacos e pós-parada cardio-respiratória, não sendo, portanto um bom indicador de atropinização

A atropina é também administrada como teste para diagnóstico quando levantada a possibilidade de exposição, ainda que sem clínica ou na ausência dos sinais clássicos. Utilizamos, em média, de 0 a 4 ampolas na apresentação de 0,25mg/mL.

Adequadas quantidades de atropina revertem sinais colinérgicos de intoxicação por inibidor da colinesterase, entretanto, o termo “adequado” é relativo. Centenas de miligramas de atropina podem ser necessárias, dependendo da severidade da intoxicação e também porque a atropina é rapidamente biotransformada, necessitando altas doses nas primeiras 24h. Pacientes severamente intoxicados desenvolvem marcada resistência a doses usuais de atropina.
Utiliza-se atropina desde que a hipóxia ou anóxia tenha sido corrigida, para evitar o aparecimento de fibrilação ventricular.

A presença de taquicardia e hipertensão não contra-indicam a atropinização. Pacientes que apresentam taquicardia antes da atropinização apresentam uma diminuição da freqüência cardíaca sem desenvolvimento de arritmias.

A atropinização deve ser suspensa quando o paciente estiver assintomático após algum tempo

A falta de consenso prático na dose de atropina em relação à dosagem ou a gravidade dos pacientes intoxicados, levou a um estudo em 2002, com o objetivo de correlacionar uma faixa de dose de atropina com a avaliação clínica nos casos de intoxicação por chumbinho. Foram detectados 246 (7,2%) casos de intoxicações humanas por “chumbinho”, notificados no TOXCEN-ES.

Foi verificado que o encadeamento entre a gravidade do caso e o número de ampolas de atropina administradas independe do tempo transcorrido para o atendimento. Correlaciona-se provavelmente, à quantidade de dose ingerida.

Fica demonstrado que a dose média de ampolas de atropina necessária aos pacientes do sexo masculino são maiores do que as do sexo feminino.

A análise da relação entre a gravidade dos casos e o número de ampolas utilizado aponta para os casos avaliados como leves: de 14-22 ampolas, os moderados, de 33-45 e os casos graves, de 53-71 ampolas, considerando que, a dose tomada como padrão, foi a apresentação de sulfato de atropina na concentração de 0,25mg/ml.

A necessidade de padronização de dose de atropina para o tratamento da crise colinérgica desencadeada na intoxicação pelo chumbinho, que deve ser divulgada e amplamente utilizada, minimizando a resistência dos médicos na utilização de altas doses de atropina. Os intervalos de doses de atropina estabelecidos fornecem uma padronização inicial prática e acessível principalmente aos plantonistas dos Centros de Intoxicações e socorristas dos inúmeros serviços de Urgência/Emergência do país.

2-Pralidoxima

Como a AChE inativada por carbamatos reativa-se espontaneamente com meia vida de eliminação plasmática de 1-2 horas, a pralidoxima é pouco indicada no tratamento da intoxicação por carbamatos.
No Brasil, a Pralidoxima, uma das oximas, está disponível sob o nome comercial de Contrathion (N-metil-alfa-piridilaldoxima).

Tratamento sintomático e suporte

Restabelecer o equilíbrio hidreletrolítico,
Nas convulsões: benzodiazepínicos

Complicações

• Intercorrências respiratórias: insuficiência respiratória, intubação orotraqueal, ventilação mecânica e pneumonia;
• Hemorrágicas: hemorragia em vários órgãos como traquéia, pulmões, coração, fígado, rins, estômago e intestinos, hematúria transitória, hematêmese e melena. Tromboflebite e coagulação intravascular disseminada tem sido relatadas;
• Hiperglicemia. Alguns autores reforçam tanto a prevalência de hiperglicemia nas intoxicações por anticolinesterásicos que, se numa história de exposição à praguicida a hiperglicemia estiver ausente, o diagnóstico pode estar incorreto;
• Pancreatite: não é rara;
• Reação distônica: sugere que seja causada por um desequilíbrio entre as vias colinérgica e dopaminérgica do SNC;
• Alterações cardíacas: miocardite difusa, edema pulmonar não cardiogênico, arritmias cardíacas, anormalidades eletrocardiográficas e defeitos de condução;
• Outras complicações: anormalidades da função hepática, discrasias sangüíneas, coagulopatias, estomatite ulcerativa, e alergia de contato, foram também descritas por inibidores da colinesterase.

Contra-indicações

As principais contra-indicações são: Morfina, Barbitúricos, Reserpina, Fenotiazínicos; Aminofilina, Teofilina; Insulina, Cafeína e alguns diuréticos

Alta

Sinais e sintomas como agitação generalizada, lacrimejamento, salivação, contração pupilar, coordenação pobre e contrações musculares usualmente cessam entre 5-6 horas.
A remissão espontânea dos sinais clínicos e sintomas é completa 24h após exposição aguda.

 

 
 
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