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MÓDULO V
Introdução
Psicofármacos: antidepressivos inibidores serotonina
Psicofármacos: antidepressivos tricíclicos
Psicofármacos: Antipsicotrópicos neurolépticos
Psicofármacos: barbitúricos
Psicofármacos: benzodiazepínicos
Psicofármacos: carbamazepina
Antitérmicos e analgésicos: paracetamol
Antitérmicos e analgésicos: salicilatos
Teofilina
Descongestionante nasal: imidazolinas
Sulfato ferroso
Medidas de Prevenção
Intoxicação por medicamentos  
   

Os benzodiazepínicos são produzidos através da condensação de derivados do ácido malônico e da uréia. Os benzodiazepínicos são utilizados como sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, relaxantes muscular, coadjuvantes anestésicos e ansiolíticos. Esta extensa lista de indicações terapêuticas explica a grande incidência de intoxicações por esses fármacos.

Toxicocinética  

O uso de benzodiazepínicos pode ser oral, intramuscular, endovenoso, ou retal. Independentemente da via de administração eles passam rapidamente para o sangue, alcançando concentrações plasmáticas máximas em 30 minutos até cerca de 2 horas (em crianças, o pico plasmático é mais rápido). Ao chegar na corrente sanguínea, a maioria dos benzodiazepínicos se liga fortemente a proteínas plasmáticas (por exemplo, o diazepan se liga numa proporção de 98-99%) e se distribue uniformemente pelos tecidos.

Eles atravessam a barreira hematocerebral com relativa facilidade - a concentração no líquor é aproximadamente igual à concentração da substância livre no plasma -, e podem acumular-se na gordura corporal, pois são lipossolúveis.

A velocidade da distribuição depende da perfusão tecidual, da ligação às proteínas e das características físico-químicas de cada droga. O volume de distribuição é de, aproximadamente, 1,5 L/kg.

A biotransformação dos benzodiazepínicos é hepática, com oxidação pelos sistemas enzimáticos microssomais (citocromo P 450) – relacionado a uma extensa lista de interações medicamentosas). Subprodutos inativos e ativos são originados, esses últimos com efeitos sobre o sistema nervoso central. Eles também podem ser conjugados ao ácido glicurônico, dando origem a subprodutos inativos.

A excreção é principalmente pela via urinária, como subprodutos livres (cerca de 2% é eliminado sob a forma inalterada) ou conjugados inativos.

A meia-vida desses produtos é variável e depende do agente, o que permite uma classificação de acordo com o tempo de ação do produto:

  • ação ultra-curta (efeito quase imediato – exemplo: tiamilal),
  • ação curta (meia-vida inferior a 6 horas – exemplo: triazolam),
  • ação intermediária (meia-vida de 6 a 24 h – exemplo: estazolam, lorazepam),
  • ação longa.(meia-vida superior a 24 horas – exemplo: diazepam).
Toxicodinâmica  

Os benzodiazepínicos têm como sítio principal de ação o sistema nervoso central, porém seu mecanismo de ação não está completamente esclarecido. Cada um de seus diversos efeitos pode decorrer de uma mesma ação unitária em diferentes sistemas ou, com menor probabilidade, de ação diferencial em receptores específicos para cada efeito.

Seu mecanismo de ação mais conhecido é devido à facilitação e potencialização do efeito inibitório mediado pelo ácido gama-aminobutírico (GABA), ao se fixar em sítios específicos do sistema nervoso central (receptor GABA-benzodiazepínico) com uma afinidade que está estreitamente relacionada com a potência neurodepressora.

O uso desse produto pode levar à dependência física após uso prolongado ou utilização de doses muito elevadas. Quando há interrupção abrupta do uso dos benzodiazepínicos podem ocorrer sintomas de abstinência mais graves do que quando a interrupção é gradual.

De um modo geral o uso dos benzodiazepínicos é cercado de uma relativa segurança. Em relação à absorção por via oral, seu índice terapêutico é elevado, o que também justifica a sua larga utilização.

Crianças e idosos são mais sensíveis aos seus efeitos e isto pode ser potencialmente perigoso levando em consideração que uma grande população de idosos utilizam esses medicamentos e nem sempre eles são prescritos levando em consideração essa informação.

E finalmente, os óbitos são raros, e geralmente estão associados com outros medicamentos depressores do sistema nervoso central ou depressores do sistema respiratório, ou até mesmo com outros produtos que também tenham esses efeitos, como por exemplo o álcool.

Clínica  


É característica de depressão do sistema nervoso central, com depressão do grau de consciência de grau variado levando a sonolência, letargia, sedação, confusão mental, ataxia e amnésia. Pode ocorrer ação de intensidade variável em relação à depressão respiratória; alguns efeitos no sistema cardiovascular, como hipotensão, hipotermia e bradicardia; alterações pupilares, como midríase, nistagmo e diplopia. Raramente a depressão do sistema nervoso central é intensa á ponto de evoluir para coma profundo. Manifestações musculares podem ocorrer como hipotonia, hiporreflexia e pode ocorrer também dificuldade de fala.

Em alguns pacientes podem ocorrer reações paradoxais do tipo de excitabilidade, com presença de excitação, euforia, nervosismo, irritabilidade e insônia.

Tratamento  

Inclui inicialmente a assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais, como em todas as emergências clínicas.

Em caso de ingestão, a descontaminação está indicada, porém deve-se evitar a indução de vômitos, pois o efeito depressor do sistema nervoso central começa precocemente.

Após proceder a avaliação de risco toxicológico do paciente, em alguns casos poderá ser indicado apenas o uso de carvão ativado quando a exposição é em doses menores, de baixo risco, ou em outros casos, a lavagem gástrica e posterior uso do carvão ativado, principalmente na superdosagem onde o risco do paciente é alto. O Catártico está indicado na maior parte das vezes em que o paciente usa o carvão ativado em doses múltiplas.

O tratamento continua com medidas sintomáticas e de suporte. No caso de hipotensão, medidas posturais podem reverter, mas pode também ser necessário utilizar fluidos endovenosos e vasopressores, assim como a manutenção do equilíbrio hidro-eletrolítico;

Na hiperexcitabilidade paradoxal não é indicado o uso de barbitúricos porque pode exacerbar o quadro ou prolongar e intensificar o quadro de depressão respiratória.
Na crise de abstinência o indicado é utilizar doses decrescentes de benzodiazepínicos de curta duração.

Antídoto: flumazenil

O antídoto para a intoxicação benzodiazepínica é o flumazenil: antagonista específico. Ele bloqueia os efeitos centrais das substâncias que agem nos receptores benzodiazepínicos, por inibição competitiva, e reverte a sedação provocada por essas substâncias, com melhora do efeito respiratório. No entanto, este medicamento não substitui a assistência respiratória.

É importante ressaltar que o flumazenil não altera a farmacocinética dos benzodiazepínicos, nem antagoniza os efeitos de outros medicamentos que atuam no sistema nervoso central, tais como os barbitúricos, os opiáceos, o etanol, etc.

As indicações do uso do flumazenil são: intoxicações graves onde não se conhece o agente causador funcionando como teste terapêutico, intoxicações graves por benzodiazepínicos, intoxicações por benzodiazepínicos associadas à outros agentes depressores, que podem causar tanto depressão importante no sistema nervoso central quanto depressão importante do sistema respiratório levando à insuficiência respiratória, e finalmente, intoxicações benzodiazepínicas graves em crianças e idosos.

O nome comercial mais conhecido do produto é Lanexat®, mas atualmente existem outros nomes comerciais, como Flumazen®, e Flumazil®, com as mesmas características de apresentação. As ampolas são de 5 mL, com 0,5 mg (1 mL = 0,1mg)

Sua via de administração é sempre endovenosa e deve ser diluído em solução de glicose a 5%, Ringer Lactato, ou cloreto de sódio a 0,9%, e ser administrado lentamente.

Para os casos de abordagem de pacientes inconscientes com causa desconhecida, podem ser utilizados em doses de 0,1mg por minuto (1 mL/min) em adultos, até melhora da consciência ou completar 3mg, e em crianças 0,01mg/kg até melhora da consciência ou completar 1mg. Podem ser administrados também em dose de 0,3 mg, com doses subseqüentes repetidas, mas requer boa experiência com o produto de parte do médico.

Após a dose inicial, em caso de retorno da sonolência, pode ser necessário estabelecer um aporte em infusão com doses de 0,1 à 0,4 mg por hora, e ajuste individual da velocidade de infusão.

Segundo literatura do fabricante, a dose de 100 mg/dia já foi utilizada em pacientes adultos sem sintomas de superdosagem.

O flumazenil não deve ser administrado em pacientes que utilizaram concomitantemente antidepressivos tricíclicos, porque podem aumentar a possibilidade de arritmias cardíacas. Em pacientes sem diagnóstico e com sintomas de convulsões e arritmias cardíacas deve ser utilizado com cautela.

 
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