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MÓDULO III
Introdução
Áreas e conceitos básicos
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação: fase I - exposição
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética: Absorção
Fases da Intoxicação: Fase II - toxicocinética: Distribuição
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética: Biotransformação
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética: Excreção
Fases da intoxicação: fase III - toxicodinâmica
Fases da intoxicação: fase IV - clínica
Fundamentos de Toxicologia  
   
   

A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea.

Vias de absorção  

Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo:

Via oral, digestiva ou trato gastrintestinal (TGI)

Uma vez no TGI, um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto, geralmente pelo processo de difusão passiva. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral, porque o tempo de contato é pequeno nesse local. Estudos feitos experimentalmente, no entanto, mo stram que a cocaína, a estricnina, a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Esta absorção é dependente, principalmente, do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados, já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais.

Não sendo absorvido na mucosa oral, o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). Para se conhecer a fração da substância não ionizada, ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva, é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área de superfície.

Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva, muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais, mais precisamente por transporte ativo. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio; o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro, etc.

Fatores que interferem na absorção pelo TGI

Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes, já discutidas, outros fatores poderão interferir na absorção:

  • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio, devido ao maior contato do toxicante com a mucosa. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida). Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis;
  • concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos, seja por sua acidez iônica, seja por ação enzimática, podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente, alterando assim a velocidade de absorção. Ex.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos, principalmente a Escherichia coli, bactéria que reduz, no estômago, o nitrato a nitrito. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos, estes serão reduzidos a nitritos, que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal, o que pode ocasionar metemoglobinemia;
  • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a absorção nesse local. Deve-se considerar ainda, a capacidade da substância de provocar irritação e vômito;
  • efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado, podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias, quando estas são administradas por via oral.

Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e, no feminino, entre as gestantes e não gestantes. Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via.

Via cutânea

A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. No estado íntegro, a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes.
A pele é formada por duas camadas, a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme, que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo.
As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos.

Absorção transepidérmica

A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. Já as substâncias polares, de baixo peso molecular, penetram através da superfície externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente, devido ao elevado número de células epidérmicas existente, embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes.

Absorção transfolicular

A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos, alcançando rapidamente a derme. É uma penetração fácil para os agentes químicos, uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. Qualquer tipo de substância química, seja ela lipo ou hidrossolúvel, ionizada ou não, gás ou vapor, ácida ou básica, pode penetrar pelos folículos. É uma absorção também importante para alguns metais.


Fatores que interferem na absorção cutânea

Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes.

1. Fatores relacionados ao organismo

  • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico);
    volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a hidratação da pele e consequentemente, a absorção cutânea. Quando comparado à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular, o que favorece a absorção cutânea. Este fato deve ser considerado, também, quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e, em conseqüência, maior hidratação do extrato córneo. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos;
  • abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil;
  • fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas, uma vez que, quanto mais vascularizada a região, maior o fluxo sangüíneo no local. Estudos demonstram que, em média, 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele, com fluxo em torno de 120 mL/kg/min. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes), o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas;
  • queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas, já que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração;
  • pilosidade: nas áreas em que existem pêlos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras.

2. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente)

  • volatilidade e viscosidade;
  • grau de ionização;
  • tamanho molecular.

3. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele

  • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea, devido à diminuição da circulação sangüínea;
  • veículos: podem auxiliar na absorção, mas não promovem a penetração de substâncias que, normalmente, não seriam absorvidas pela pele íntegra;
  • água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes, o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes;
  • agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea, mesmo quando presentes em pequenas concentrações. Alteram, principalmente, a absorção de substâncias hidrossolúveis, devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina;
  • solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico, pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo, tornando-o poroso e menos seletivo.

4. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional)

  • tempo de exposição;
  • temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos, para cada 10oC de aumento na temperatura.

Como já mencionado, o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e, consequentemente, a intensidade da absorção cutânea

O contato dos agentes químicos na pele podem determinar:

  • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. Ex.: ácidos e bases fortes.
  • efeito nocivo local e sistêmico. Ex.: o arsênio, benzeno, etc.
  • efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção: por exemplo, inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local).
Via respiratória, pulmonar ou inalatória

A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2, a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Estas substâncias poderão ser absorvidas, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos.

Absorção de gases e vapores

  • Pelas vias aéreas superiores (VAS)

Em geral, não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. No entanto, muitas vezes, a substância pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando sua penetração até os alvéolos. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior, está ligada à hidrossolubilidade da substância. Quanto maior a sua solubilidade em água, maior será a tendência de ser retido no local. Visto sob este ângulo, a umidade constante das mucosas que revestem estas vias, constitui um fator favorável. Há, no entanto, a possibilidade da ocorrência de hidrólise química, originando compostos nocivos, tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos.

Ex.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2;
  dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico.

Os produtos formados, além dos efeitos irritantes, favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. Assim, nem sempre, a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos.

  • Pelos alvéolos

Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato, uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. Diante de um gás ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte, ou como meio reativo. Em outras palavras, o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou, ao contrário, combinar-se quimicamente com elementos do sangue. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso, a reação química.

  • Dissolução do toxicante no sangue – neste caso, deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. Em relação ao soluto, o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). Na verdade, se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue, no sentido do local onde a pressão parcial é menor. Assim, se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue, ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar, haverá excreção. É evidente, portanto, a importância de fatores ambientais, tais como temperatura e pressão, já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores.
    Em relação ao solvente, deve-se considerar a constituição do sangue. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas, lipídios, e outros componentes). Sendo assim, mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico, deve-se aqui, considerar a sua solubilidade no sangue. A importância deste fator surge de maneira mais evidente, quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. Então, para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas, apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue, no momento em que se instala o equilíbrio. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar, para avaliar a solubilidade da substância.
    Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. No entanto, justamente devido a esta alta solubilidade, a saturação sangüínea será lenta, a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. Quando o coeficiente de distribuição é alto, os fenômenos inversos acontecem. Assim, o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar.
    Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande, não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue, poderá ser absorvido pelos pulmões.
    É importante considerar também fatores fisiológicos, tais como a freqüência cardíaca e respiratória, que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e, consequentemente, a absorção. A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. Assim, para substâncias com valores de K baixo, ou seja, muito solúveis em água, o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue), a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. Deve-se ressaltar que, no caso do sexo feminino, o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e, em conseqüência, a intensidade da absorção pulmonar.
  • Combinação química do agente químico com o sangue - ao contrário da dissolução, que é puramente física, ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. No caso da combinação química, não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como, por exemplo, o monóxido de carbono (CO), o chumbo e o mercúrio.

Absorção de material particulado ou aerodispersóides

Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular, que ficam em suspensão no ar, por um período longo de tempo. Geralmente, somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. As partículas que possuem diâmetro maior, ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório.
A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como:

  • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. Quanto maior o diâmetro aerodinâmico, menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. Assim, se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico, a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS).
  • hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS, as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar, sem alcançar os alvéolos.
  • condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água, originando partículas maiores. Influenciam a condensação, a carga da partícula, as propriedades físico-químicas da substância, o tempo de retenção no trato respiratório, etc.
  • temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas), o que provocará maior colisão das partículas e, consequentemente, sua maior condensação e maior retenção.

Mecanismos de retenção dos aerodispersóides

As partículas que medem mais de 30?m não conseguem penetrar no trato pulmonar, uma vez que, devido à força da gravidade, elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. Entretanto, quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados), pode ocorrer a penetração dessas partículas. Aquelas com diâmetro menor que 30?m, entretanto, são capazes de penetrar no trato pulmonar, sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar.

  • Região nasofaríngea: nessa região, as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5?m depositam-se pelo processo de impactação. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção, as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas.
  • Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1?m se depositam nessa região, por sedimentação. Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região, as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade.
  • Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1?m conseguem atingir esta região, onde se depositam por um processo de difusão. Como a velocidade do ar é praticamente nula, e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas), os aerodispersóides, devido ao movimento browniano, vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes, onde se depositam.

Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar

Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição.

  • Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco, associado ao movimento dos cílios, que vibram em direção à faringe. É o chamado movimento mucociliar.
  • Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presença de corpo estranho na região, pode auxiliar nesta remoção. Algumas substâncias tais como o SO2, amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local.
  • Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado, através de um processo de migração, ainda bastante discutido. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose, realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região.

Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: - até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum); - até ao sistema linfático, através da penetração pelas paredes dos alvéolos. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. Na região nasofaríngea a velocidade é muito rápida. A remoção ocorre em minutos. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas). E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta, podendo levar de dias até anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. As partículas presentes nos alvéolos, que não foram removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na região, causando as chamadas pneumoconioses.

 

 
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