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MÓDULO III
Introdução
Áreas e conceitos básicos
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação: fase I - exposição
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética: Absorção
Fases da Intoxicação: Fase II - toxicocinética: Distribuição
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética: Biotransformação
Fases da intoxicação: fase II - toxicocinética: Excreção
Fases da intoxicação: fase III - toxicodinâmica
Fases da intoxicação: fase IV - clínica
Fundamentos de Toxicologia  
   
   

Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica. É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. Nessa etapa, é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico, ou seja, a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. Além da magnitude, deve-se considerar também, a duração e a freqüência da exposição, as vias de introdução e a suscetibilidade individual.

Dose ou concentração  

A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica. Por definição, dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e, geralmente, é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex, mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo).
O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex, solo, água, ar). Neste caso, não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex, mg de agente tóxico / m3 de ar; mg de agente tóxico / litro de água, mg de agente tóxico / m3 de solo), mas, também pode ser por massa do meio (ex, mg de agente tóxico / g de solo). A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão).
Para facilitar, será usado somente o termo dose no resto desse módulo, mas, não se esqueçam de que, se a exposição for ambiental, o termo correto é concentração. Com relação à dose deve-se distinguir:

Dose efetiva 50 (DE50)

Trata-se da quantidade de substância (em mg, g ou mL por Kg de peso corporal) que, em condições bem determinadas, produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie.

Dose letal média (DL50)

É a dose calculada estatisticamente, em mg/Kg, de um determinado agente químico ou físico, necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais, sob um conjunto de condições definidas. Os agentes químicos podem ser classificados, segundo cinco classes de toxicidade, de acordo com os valores de DL50.

Tabela 1 - Classificação quanto ao grau de toxicidade

Categoria de toxidade aguda
DL50 oral para ratos
Extremamente tóxica
Altamente tóxica
Moderadamente tóxica
Levemente tóxica
Praticamente não tóxica
< ou = 1mg/kg
> 1 a 50 mg/kg
> 50 a 500 mg/kg
> 0,5 a 5 g/kg
> 5 g/kg


Esta classificação é utilizada para consultas rápidas, qualitativas, com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias. A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância que é um parâmetro extremamente variável, sendo influenciado por uma série de fatores, relacionados principalmente ao agente químico, ao organismo e à exposição. Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias, representadas geralmente pela DL50, pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos, é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química.

Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50)

Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação, considera-se sua concentração no ar e, portanto, fala-se em CE50 e CL50, devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico.

Vias ou locais de exposição  

As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão), os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que, dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo, podem produzir efeitos adversos acentuados, com lesões graves em diversos órgãos.

A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. Por exemplo, espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica). A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção. Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa, pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. Por outro lado, quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral, significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico.

As substâncias químicas penetram no organismo humano, a partir das vias de exposição, em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como, por exemplo, a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato. Assim, a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa, respiratória, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral e cutânea.
Essas vias possuem maior ou menor destaque, de acordo com a área da Toxicologia em estudo.

Assim, as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e, também, nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos.

Duração e freqüência da exposição  

O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. Entretanto, em seres humanos, essas condições de exposição não são claramente definidas como nos estudos conduzidos em animais. Porém, os mesmos termos são usados para descrevê-las:

  • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas;
  • exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica);
  • exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses, anos ou toda a vida).

Com relação à freqüência, observa-se que, uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico, pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado. É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se:

  • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção, de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições;
  • o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte.

Se não houver nenhumas dessas situações, o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos.

Para inúmeras substâncias, os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. Por exemplo, a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central, enquanto exposições repetidas, podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. Nas exposições agudas, as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. Entretanto, algumas vezes, nota-se a ocorrência de efeitos retardados, similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo. Por outro lado, as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração, além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente.

Suscetibilidade individual  

A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia. Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras, nas quais se observam respostas diferentes. Por exemplo, para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e, portanto, expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições, é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. Nenhuma pessoa é igual à outra e, portanto, as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro.

Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie, espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes. Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo. Portanto, a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação, ou seja, aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos.

 

 
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